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工學(xué)院席建忠課題組在人鼠肝癌致病異同機(jī)理方面取得研究進(jìn)展
2016年3月18日,北京大學(xué)工學(xué)院席建忠">席建忠課題組在國際著名期刊Nature Communications上發(fā)表了題為“Differential TGFβ Pathway Targeting by miR-122 in Humans and Mice affects Liver Cancer Metastasis” 的論文。
該工作首次報(bào)道了一種全新的miRNA作用靶位點(diǎn)的“非典型、信號通路保守”進(jìn)化模式:在脊椎動物中,保守的miRNA對重要的信號通路的作用是一致的,但作用的靶點(diǎn)卻在不同物種中有差異。進(jìn)一步利用高通量實(shí)驗(yàn)方法證實(shí)這種“miRNA—靶基因”進(jìn)化模式在自然界是普遍存在的。論文還揭示了肝臟特有的miRNA-122分子在人鼠中分別調(diào)控TGFβ信號通路中的不同靶基因,這是導(dǎo)致人、鼠肝癌發(fā)病不同后果的主要原因。
原發(fā)性肝癌是全球五大常見癌癥之一,是癌癥死亡的第二大原因。miRNA-122是肝臟特異表達(dá)的內(nèi)源小RNA分子,在維持正常肝臟的生理功能、調(diào)節(jié)膽固醇的合成等方面具有重要作用,同時(shí)與人肝癌轉(zhuǎn)移和生存期降低有密切的相關(guān)性。席建忠">席建忠課題組深入分析前人研究結(jié)果時(shí),發(fā)現(xiàn)miR-122表達(dá)量降低的小鼠沒有發(fā)展成肝癌,甚至miR-122完全失活的小鼠也很少能發(fā)生肝癌的轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果與人類的臨床結(jié)果存在著明顯的矛盾。
人們普遍認(rèn)為miRNA的調(diào)控位點(diǎn)在生物進(jìn)化過程中具有保守性,特別是像TGFβ1、TGFβR1等這些重要基因,它們的蛋白序列在脊椎動物中幾乎完全一致。經(jīng)過研究,席建忠">席建忠課題組發(fā)現(xiàn)并證實(shí):1、在人類肝細(xì)胞中,miRNA-122直接作用于TGFβ1基因,從而控制后者的表達(dá)量,而在小鼠肝細(xì)胞中,miRNA-122卻直接調(diào)控TGFβ1的受體基因(TGFβR1)的表達(dá)量;2、這種調(diào)控方式進(jìn)化上存在一定的規(guī)律,即,在靈長類動物中,miR-122作用于TGFβ1基因,在豬、小鼠、大鼠等其它物種中,則作用于TGFβR1基因;3、在正常肝臟細(xì)胞中,無論miR-122抑制TGFβ1還是TGFβR1,對 TGFβ1信號通路的下游作用是一致的;但是當(dāng)肝臟失去正常功能,miR-122 表達(dá)量下調(diào),人和靈長類動物的肝臟中TGFβ1表達(dá)量會上升,而小鼠等動物肝臟中上升的是TGFβR1的表達(dá)量,二者對肝癌微環(huán)境有明顯的不同作用,導(dǎo)致肝腫瘤惡性程度有很大差異。
這一發(fā)現(xiàn)為在人類和小鼠中觀察到不同的肝癌病理表現(xiàn)提供了一個(gè)合理的解釋。更重要的是,美國加州一家生物公司(Santaris Pharma)正在開展一項(xiàng)臨床2期試驗(yàn),試圖通過沉默miR-122來抑制丙肝病毒。席建忠">席建忠課題組的這項(xiàng)工作表明,降低miR-122將導(dǎo)致TGFβ1上升,有可能會產(chǎn)生一系列不良后果。此外,先前大量的研究已經(jīng)表明,TGFβ1表達(dá)量還與免疫反應(yīng)、代謝綜合征、肝臟疾病、心臟病等生理病理過程存在密切關(guān)系。因此,這項(xiàng)工作也為深入研究肝臟疾病與心血管等疾病的相關(guān)性,特別是為這些疾病的治療提供了全新的思路。
利用自主開發(fā)的自組裝芯片技術(shù)(Nature Communications 2011 & Nature Cell Biology 2012),席建忠">席建忠課題組還對人和小鼠中序列保守的260余條miRNA基因進(jìn)行了大規(guī)模靶位點(diǎn)篩選,在HGF/HGFR、FGF/FGFR、TGFβ1/TGFβ1R等多個(gè)信號通路的重要基因中,同樣發(fā)現(xiàn)大量 “種屬依賴”的miRNA靶點(diǎn)“配體-受體互換模式”。課題組還發(fā)現(xiàn)miRNA調(diào)控的靶基因在不同物種中有較大的差異,暗示著基于傳統(tǒng)小鼠等動物模型獲得的miRNA功能并不一定能真實(shí)反應(yīng)人類miRNA調(diào)控功能的情況。
這些成果使人們進(jìn)一步認(rèn)識了miRNA調(diào)控基因表達(dá)過程的復(fù)雜性和重要性,對重新審視了miRNA在發(fā)育、腫瘤等過程中的生理、病理作用,具有重要的學(xué)術(shù)意義。
該工作的第一作者是尹申意。范宇、張函槊、趙志華等學(xué)生為工作的順利完成做出重要貢獻(xiàn)。通訊作者是工學(xué)院席建忠">席建忠教授。席建忠">席建忠還是分子醫(yī)學(xué)所、天然藥物及仿生藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的兼職教授。北京大學(xué)生命科學(xué)院陸劍研究員、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所楊曉教授等參與了研究。此外,該項(xiàng)工作得到了北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、生物膜及膜生物工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及國家自然科學(xué)基金、科技部等基金委的資助。
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